溶酶体是细胞内的单层膜囊泡状细胞器，包含数十种酸性水解酶，被认为是细胞的降解中心。近年来研究表明溶酶体是关键细胞活动和信号转导的枢纽。溶酶体的稳态失衡介导了诸如退行性疾病、溶酶体贮积症、恶性肿瘤等疾病的发生发展，也是针对重大疾病开发新治疗策略的关键切入点。

　　中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室郝小江研究员团队长期以来以活性天然小分子为探针，从化学生物学的角度探索生命关键过程及细胞器稳态的调控机制，相继揭示了溶酶体生物发生、线粒体融合等细胞生物学过程的新颖调控机制，发现PKCa/d、AXIN、MFN1、CARF等蛋白的新功能(Nat Cell Biol. 2016; Nat Chem Biol. 2013,2023; Cell Discov. 2017)，为神经退行性疾病、肿瘤等疾病的药物发现和治疗提供了新策略和潜在先导分子。

　　溶酶体在自噬过程中扮演着不可或缺的关键角色。自噬不但是一种细胞的保护性防御机制，同时也在介导细胞死亡方面发挥关键作用。团队前期发现菲类化合物Trigonochinene E (TE)可以通过温和的内质网应激途径激活TFEB/TFE3依赖的溶酶体生物发生，促进细胞保护性自噬，缓解椎间盘髓核细胞退行性病变(Phytomedicine. 2023)。近期的研究发现从Walsura yunnanensis中分离得到的四降三萜类化合物isowalsuranolide (Hdy-7)可以通过直接靶向抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR1/2)并抑制其活性，导致活性氧(ROS)的积累，从而激活p53信号通路，通过其下游SESN2-mTOR通路触发了TFEB/TFE3依赖的溶酶体生物发生及自噬。Hdy-7诱导的细胞自噬是一种过度的致死性自噬，并且紫杉醇耐药的肿瘤细胞对Hdy-7诱导的细胞死亡仍然敏感。该研究揭示了TrxR1/2调控转录因子TFEB/TFE3的新机制，并为耐药肿瘤治疗提供了潜在的精准靶点与前沿策略。

　　图1 Hdy-7诱导溶酶体生物发生及致死性自噬

　　研究成果以Isowalsuranolide targets TrxR1/2 and triggers lysosomal biogenesis and autophagy via the p53-TFEB/TFE3 axis为题在Science China Life Sciences期刊上在线发表。中国科学院昆明植物研究所已毕业博士研究生杨旭、丁骁副研究员为该文共同第一作者，郝小江研究员、丁骁副研究员、赵逾涵研究员为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、中国医学科学院创新单元、中国科学院“西部之光”、云南省“兴滇英才支持计划”等多项基金资助。

　　图2. Hdy-7作用机制示意图

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