疼痛与癫痫是困扰全球数亿患者的重大健康问题。尤其是失神性癫痫(Absence Seizures,ASs)，其特征为突发性意识丧失和脑电图中典型的“棘慢波放电”(Spike-and-Wave Discharges,SWDs)，目前临床常用药物如乙琥胺虽有效，但存在副作用且对部分患者效果有限。另一方面，疼痛(如炎症性疼痛和神经病理性疼痛)的治疗仍依赖阿片类药物，但长期使用易导致成瘾和耐受性。因此，寻找安全高效的新型药物靶点迫在眉睫。

　　低电压门控钙通道(Low-Voltage-Gated Calcium Channels,LVGCCs)中的Cav3.1和Cav3.2亚型被认为是治疗疼痛和失神性癫痫的关键靶点。这些通道在神经元的兴奋性和节律性活动中发挥核心作用。例如，Cav3.2在疼痛信号传递中被广泛激活，而Cav3.1的过度表达与失神性癫痫的发生密切相关。然而，现有LVGCCs抑制剂(如Z944)虽在临床试验中表现潜力，但其选择性和长期安全性仍需优化。传统中药灵芝(Ganoderma)因其丰富的生物活性成分备受关注。灵芝提取物在镇静、神经保护和抗癫痫等方面已有研究，但具体活性成分及其作用机制尚不明确。前期，通过植物化学和电生理学研究发现灵芝中的新骨架芳香杂萜类分子具有LVGCCs抑制活性(Org. Lett.,2015)。然而，这些分子结构复杂、天然丰度极低、合成难度较大，限制其深入研究。后续研究人员基于药物化学的研究思维分析活性结构母核和官能团，并通过电生理学研究发现一系列简单芳香杂萜类分子也具有较好的活性。其中，Ganomycin C(GMC)作用突出，该研究旨在系统评估GMC对LVGCCs的选择性抑制作用，并探索其在缓解疼痛和失神性癫痫中的实际效果与作用机制。主要研究成果包括：

　　1. GMC选择性抑制Cav3.1和Cav3.2通道

　　通过电生理实验，研究团队发现GMC对Cav3.1和Cav3.2通道的抑制效果显著，半数抑制浓度(IC)分别为3.59 μM和3.27 μM，而对Cav3.3的抑制效果弱5倍以上(SI≈5)。并且它对失活状态的Cav3.2抑制作用更强，还具有使用依赖性(图1A-C)。进一步分析表明，GMC的侧链长度、邻近双键及羧酸基团是其高活性的关键结构特征。分子动力学模拟等研究表明GMC通过与Z944类似的结合方式与Cav3.1和Cav3.2相互作用(图1H)，但这种作用方式在Cav3.3中却无法实现。这种选择性抑制机制使其在靶向治疗中更具优势。

　　2. 显著降低疼痛敏感性

　　研究团队在四种小鼠疼痛模型中验证了GMC的镇痛效果。在醋酸诱导的内脏疼痛模型中，GMC显著减少腹部扭体次数(图2E);在卡拉胶诱导的炎症性疼痛模型中，GMC显著提高小鼠足部机械痛阈值，效果持续至给药后2小时。此外，GMC对紫杉醇和坐骨神经慢性压迫(CCI)诱导的神经病理性疼痛同样有效，其镇痛效果与Z944相当，且在高剂量下对CCI模型表现出更持久的缓解。值得注意的是，GMC对背根神经节(DRG)神经元的兴奋性具有特异性调节作用(图1D-H)，通过抑制DRG神经元受到伤害刺激诱发的兴奋性，发挥广谱镇痛作用。

　　图1 GMC对Cav3.2通道以及DRG的抑制作用机制研究

　　3. 有效缓解失神性癫痫

　　在γ-丁内酯(GBL)诱导的小鼠失神性癫痫模型中，GMC展现出抗癫痫潜力。脑电图记录显示，GMC(20 mg/kg)显著降低SWDs的总数量、持续时间和功率，效果优于临床标准药物乙琥胺(ESM,200 mg/kg)(图2C-D)。机制研究表明，GMC可以通过抑制丘脑皮层环路神经元与失神癫痫发作相关的Bursting firing(但不影响正常的Tonic firing)，发挥缓解失神癫痫的作用(图2A-B)。

　　综上，该研究从灵芝中发现一个靶向Cav3.1和Cav3.2的镇痛和缓解失神癫痫新颖先导分子，阐明其作用机理和构效关系。首次揭示了灵芝萜类化合物GMC的双重治疗潜力，为疼痛和癫痫的药物研发开辟了新路径，拓展了灵芝芳香杂萜类分子研究与开发利用的新方向。此外，灵芝作为我国最著名的中药，其化学成分已得到充分研究，为GMC的后续开发提供了独特优势。

　　图2 GMC镇痛与抗失神癫痫作用机制研究

　　近日，该研究工作以Ganomycin C,a Ganoderma meroterpenoid,alleviates pain and absence seizures in mice by targeting Cav3.1 and Cav3.2 low-voltage-gated calcium channels为题发表在《植物疗法研究》(Phytotherapy Research)。中国科学院昆明植物研究所博士生董锭、已毕业硕士研究生全书琴、伍铭坤为该论文的共同第一作者。中国科学院昆明植物研究所年寅研究员、彭惺蓉副研究员、邱明华研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、昆明植物研究所自主计划、第二次青藏高原综合科学考察研究项目、云南省自然科学基金杰出青年专项、中国科学院“西部之光”青年学者项目等支持。

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